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Forme di dosaggio orali pre / post emette l'autorizzazione solidi (1/94) GUIDA ALLE ISPEZIONI DEI ORALE solide FORME Emissioni Pre / POST approvazione per sviluppo e convalida Nota: Questo documento è materiale di riferimento per gli investigatori e altro personale della FDA. Il documento non si lega FDA, e non fa conferisce alcun diritto, privilegi, benefici, o immunità per o per qualsiasi persona (s). Questa guida ispezione fornisce informazioni per quanto riguarda il controllo e la valutazione dei processi di produzione e di controllo utilizzati per la fabbricazione di prodotti solidi orali dosaggio forma farmaceutica. Questo documento fornisce una guida per l'investigatore della FDA e promuove l'uniformità e la coerenza durante l'ispezione e la valutazione della convalida dei solidi processi di produzione e controllo di forma di dosaggio orali. Si estende su tre fasi del processo di convalida; sviluppo del prodotto, la progettazione del protocollo di validazione, e corre dimostrazione (convalida) della macchina e di processo nella fabbricazione di fondo scala lotti di produzione commerciale. Sebbene questo documento non è tutto compreso, affronta molti dei problemi ed esempi di problemi di convalida di forme solide orali che gli investigatori e gli analisti possono incontrare. Il gruppo di ispezione si prevede di rivedere altri documenti di agenzia in preparazione di tali controlli. La convalida Guideline rilasciato dall'organismo nel 1987 definisce la convalida del processo come stabilire prove documentate che fornisce un alto grado di certezza che uno specifico processo produrrà costantemente un prodotto di soddisfare le sue specifiche prestabilite e gli attributi di qualità. I tre componenti di questa definizione includono prove documentate, la coerenza, e le specifiche predeterminate. prove documentate comprende gli esperimenti, dati e risultati analitici che supportano la Formula Master, l'in-process e specifiche del prodotto finito, e il processo di produzione depositato. Per quanto riguarda la consistenza, diversi lotti dovrebbero essere fabbricata con la dimensione del lotto fondo scala, per dimostrare che un processo soddisfa il test di coerenza. Almeno tre lotti sono necessari per dimostrare coerenza. Lo sviluppo di un prodotto e il suo processo di produzione e le specifiche, il progetto del protocollo di validazione, e la dimostrazione (validazione) corse del processo di fabbricazione scala richiede un giudizio scientifico sulla base di buoni dati scientifici. Ci aspettiamo che in-process saranno stabiliti di controllo e di specifiche del prodotto durante il processo di sviluppo del prodotto, con il lotto di prova che serve come il lotto critica utilizzata per la creazione di specifiche. Specificazioni, come durezza e granulometria, dovrebbero essere stabiliti prima convalida del processo; queste specifiche dovrebbero essere incluse nel protocollo di validazione. L'utilizzo di percorsi di sviluppo del prodotto del processo per stabilire entrambe le specifiche e dimostrare che il sistema è convalidato spesso causa problemi. In questi casi, saranno necessari più controllo approfondito e valutazione; alcune di queste piste di processo producono spesso prodotto in mancanza, perché le specifiche del prodotto non sono state completamente e collaudare. Il gruppo di ispezione dovrebbe osservare strutture, attrezzature e processi per mettere revisione dei dati nel giusto contesto. E 'anche importante che i dati grezzi, tra cui validazione e di laboratorio giornali di essere controllati o recensione per verificare l'accuratezza e l'autenticità. Due lamentele comuni per quanto riguarda problemi di convalida di frequente sono state sollevate. Il primo riguarda l'idea sbagliata che la guida 1987 di convalida rappresenta un nuovo requisito. La seconda riguarda la mancanza di specificità delle guide dell'Agenzia. Nel 1978, i current Good Manufacturing Practice regolamenti sono stati rivisti e forniti per la convalida del processo. Pertanto questa linea guida non rappresenta un nuovo requisito. Il regolamento è quasi 15 anni. Sia l'agenzia e l'industria hanno riconosciuto la necessità di stabilire linee guida generali per la validazione dei processi produttivi, e l'agenzia ha pubblicato una bozza di linee guida a marzo, 1983. Tuttavia, questo progetto di orientamento è stato un documento molto generale relativa principi generali ed era applicabile a sterili e farmaci e dispositivi non sterili. Nel mese di marzo 1984, è stato ristampato come bozza linea guida, e si è concluso nel maggio 1987. La linea guida 1987 di convalida si limita a sottolineare la necessità di sviluppare e controllare i processi di produzione in modo adeguato. Esso affronta le problematiche microbiologiche e fornisce alcuni un applicazioni pratiche specifiche per la convalida dei processi produttivi per una forma di dosaggio orale solida commercializzato. La questione della convalida retrospettiva, e la sua applicazione ai prodotti commercializzati, si incontrano frequentemente. Questo concetto di utilizzare i dati storici (risultati dei test), con il controllo di processo e la specificità processo è stato di valore fino a quando altri metodi scientifici per dimostrare la convalida del processo si è evoluto. Va sottolineato che la convalida retroattiva non è soltanto la revisione dei risultati dei test. Si richiede inoltre che il processo di fabbricazione sia specifico e lo stesso ogni volta che un lotto è prodotto. Pertanto, sono necessari specifiche materie prime specifici (tra cui la dimensione delle particelle quando necessario), le specifiche in-process (durezza tablet, ecc), e le indicazioni produzione specifici. Ovviamente, eventuali lotti mancanza attribuiti al processo richiedano il conclusione che il processo non viene convalidato ed è inadeguata. è necessaria la convalida del processo prospettico, in particolare per i prodotti introdotti negli ultimi 7 a 8 anni, o quelli per i quali sono state apportate modifiche di produzione. Tuttavia, in alcuni casi in cui i prodotti meno recenti sono stati sul mercato senza una convalida sufficiente processo di pre-mercato, può essere possibile convalidare, in qualche misura, l'adeguatezza del processo con l'esame dei dati di test accumulati sul prodotto e record del procedure di produzione utilizzate. III SVILUPPO DEL PRODOTTO RAPPORTI DI SVILUPPO A. PRODOTTI Non vi è alcuna legge o regolamento che richiede specificamente un rapporto di sviluppo del prodotto, anche se le società sono tenute a produrre dati scientifici che giustifica la formulazione e processi produttivi e di controllo. La maggior parte delle aziende hanno utilizzato i rapporti di sviluppo del prodotto, rapporti di trasferimento tecnologico, e altri per riassumere i dati scientifici che giustifica il prodotto e di processo. Il rapporto di sviluppo del prodotto deve soddisfare le esigenze della società. Pertanto, non esiste un formato specifico per i contenuti del rapporto. Si suggerisce che l'azienda a sviluppare una SOP di sviluppo del prodotto, che descrive il processo di sviluppo, i requisiti di documentazione, e le persone responsabili per l'approvazione del processo archiviato. Questa POS può essere breve e ancora non vi è alcun obbligo giuridico che le aziende producono un tale SOP. Gli investigatori non devono elencare l'assenza e la scarsa qualità o di un rapporto di sviluppo del prodotto sul FDA 483. Gli investigatori dovrebbero elencare o comprendere l'inadeguatezza dei dati per supportare il processo archiviato e specifico Formula Master archiviato. Non è una carenza di GMP né è un requisito di deposito per avere un rapporto sullo sviluppo formale. Gli investigatori dovrebbero rivedere i rapporti di sviluppo del prodotto in quanto ridurrà il tempo necessario per ispezionare il processo. I dati di sviluppo si trovano in tali relazioni dovrebbero includere i seguenti: Sostanza medicinale Caratterizzazione Caratterizzazione delle proprietà chimiche e fisiche della sostanza medicinale è una delle fasi più importanti nello sviluppo di una forma di dosaggio solida. proprietà chimiche soprattutto le impurezze sono molto importanti. Inoltre, le proprietà fisiche del BPC come la solubilità, polimorfismo, igroscopicità, granulometria, densità, ecc devono essere affrontati. La letteratura, e l'esperienza dimostra effettivo, che la qualità fisica, ad esempio granulometria di materie prime, a volte può produrre un impatto significativo sulla disponibilità e l'effetto clinico di una forma di dosaggio droga. Pertanto, è opportuno che le caratteristiche fisiche di una sostanza medicinale essere caratterizzata, che l'impatto delle caratteristiche fisiche determinabili ed una specifica per il prodotto sfuso droga stabilire se necessario. i dati di sviluppo varieranno tra i nuovi farmaci e generici. Caratterizzazione e la creazione di specifiche per la sostanza farmaco è un esempio. Nella maggior parte dei casi il processo di fabbricazione di una nuova sostanza medicinale (nuova entità chimica) è sviluppato e scala ingrandita prima della forma di dosaggio. In prime fasi di sviluppo molto poco sono disponibili dati riguardanti forme polimorfe, solubilità, ecc Di conseguenza, le modifiche al processo di produzione per la sostanza farmaco può modificare il profilo purezza o caratteristiche fisiche e causare problemi con la forma di dosaggio finita così. Anche se ci si aspetta questo tipo di problemi, l'impresa deve indagare e fallimenti documento lotti per la BPC e il prodotto forma farmaceutica. D'altra parte il produttore generico solito acquista la sostanza farmaco da un produttore BPC che non possono essere disposti a fornire informazioni riguardanti la sintesi o analisi della sostanza medicinale. Pertanto, il produttore forma farmaceutica finito deve eseguire il test appropriato per caratterizzare la sostanza medicinale chimicamente e fisicamente e stabilire le specifiche del caso. Questo può richiedere lo sviluppo di metodi analitici per identificare le impurità. In alcuni casi, queste informazioni possono essere ottenute da ricerche bibliografiche. In entrambi i casi è importante che la ditta confrontare la sostanza farmaco usato per produttori bio-batch o lotto clinica (es) e la sostanza farmaco usato per lotti commerciali. Pertanto, alla revisione delle specifiche, i metodi di analisi e risultati dei test per i lotti della sostanza farmaco usato per la fabbricazione di questi lotti. Si ricorda che la sicurezza del farmaco può essere basata sul tipo e il livello di impurità e di diverse caratteristiche fisiche possono influenzare lo scioglimento o l'uniformità di contenuti. copertura ispezionabile deve essere somministrato alle caratteristiche fisiche dei materiali, in particolare sostanze farmaceutiche rinfusa, poiché condizionano spesso le prestazioni della forma di dosaggio in cui sono incorporati. Ciò è particolarmente importante per le sostanze farmaceutiche che sono poco solubili in acqua. Per i prodotti in cui sono stati condotti biostudies, le caratteristiche fisiche della sostanza medicinale utilizzati per lo studio devono servire come base per le specifiche fisiche. E 'ampiamente riconosciuto che quando si parla di in-vivo tassi di rilascio ei tassi di assorbimento del farmaco, veloce, immediato rilascio non è sempre la cosa migliore. Per alcuni & quot; & quot immediato; Stampa prodotti di droga, come compresse carbamazepina, un rilascio più lento è desiderato. Pertanto, è spesso desiderabile avere specifiche minime e massime dimensioni delle particelle per controllare la velocità di rilascio. Ad esempio, micronizzazione o fresatura di una sostanza medicinale e fornendo maggiore superficie della sostanza può anche provocare la dissoluzione e l'assorbimento più rapido possibilmente più veloce e livelli ematici più elevati. Tali modifiche a & quot; migliorare & quot; la dissoluzione non può sempre essere desiderato. Oltre a rilasciare o la dissoluzione, la variazione della dimensione delle particelle, forma delle particelle, e / o della densità possono anche avere un effetto sulla uniformità di forme di dosaggio, in particolare quelle prodotte per compressione diretta o incapsulamento diretta. solidi in particelle, una volta miscelati, hanno la tendenza a separare in virtù delle differenze nella forma, dimensione e densità (altre variabili sono anche importanti) delle particelle di cui sono composte. Questo processo di separazione avviene durante la miscelazione, e durante la successiva manipolazione del mix completata. Generalmente, grandi differenze di dimensione delle particelle, la densità o la forma all'interno della miscela provocano instabilità nella miscela. Il processo di separazione normalmente richiede input di energia e può essere ridotto a seguito di miscelazione da un'attenta gestione. Alcuni produttori hanno stabilito ampie gamme per le specifiche. Gli investigatori dovrebbero rivedere queste specifiche dal punto di vista GMP e validazione. Anche se una vasta gamma per una specifica fisica, come la dimensione delle particelle o superficie può essere stabilito in un deposito, si prevede che tali gamme essere verificati nella convalida del processo. In una recente decisione della corte il giudice ha stabilito che le aziende non possono nascondersi dietro l'approvazione dei processi elencati in un'applicazione quando tali processi non funzionano. In altre parole l'approvazione del deposito non ha alcun impatto sui processi che non funzionano in modo coerente. Ad esempio, in un processo depositata è stato stabilito che la dimensione delle particelle non avrebbe alcun effetto sull'assorbimento del farmaco e dissoluzione ed è stato stabilito una specifica gamma formato particelle ampia. Tuttavia, nella revisione GMP, si è trovato che la variazione nella dimensione delle particelle aveva un effetto importante sulla uniformità contenuti. Pertanto, una specifica dimensione delle particelle più stretto doveva essere stabilita. Controllo delle caratteristiche fisiche del eccipiente è importante anche perché variazioni di tali caratteristiche possono anche influire sulle prestazioni della forma di dosaggio. Cambiamenti nella dimensione delle particelle di alcuni eccipienti, per esempio, possono influire uniformità contenuti. In altri casi, un cambiamento del fornitore di un eccipiente o lubrificante può influire scioglimento o biodisponibilità. Infatti, il rilascio dei principi attivi in ​​alcuni prodotti è & quot; temporizzato & quot; variando lubrificante tempo di miscelazione e concentrazione. La letteratura contiene molti esempi di trattamento lubrificante causando grandi cambiamenti. Tali cambiamenti nelle eccipienti illustrano le carenze con l'utilizzo di convalida retrospettiva perché, per tale convalida soddisfacente, il controllo di tutti i parametri e le fasi principali del processo sono necessarie. Il controllo dei tempi di miscelazione e le caratteristiche fisiche di tutti gli ingredienti è fondamentale per la validazione di tutte le formulazioni e processi. Una questione importante che deve essere affrontato è la necessità per testare le caratteristiche fisiche (dimensioni delle particelle) per ogni lotto di eccipiente. Per molti eccipienti sorgente singoli, dimensione delle particelle è una specifica fornitori e di solito è strettamente controllato. Dopo aver stabilito una specifica e non testare ogni lotto di eccipiente sulla ricevuta può essere soddisfacente in tali casi. Tuttavia, per alcuni eccipienti multi-source e dove il formulatore dosaggio prevede di spostare le fonti di approvvigionamento, ci possono essere differenze nelle caratteristiche fisiche (dimensioni delle particelle) che possono avere un effetto sulla uniformità della dose e la dissoluzione. Esaminare le pratiche rispetto alla fonte di approvvigionamento degli eccipienti chiave e determinare se vi è giustificazione per la mancanza di test sacco di eccipiente per le caratteristiche fisiche. Le procedure utilizzate per la produzione di lotti di sviluppo devono essere specifici e ben documentata. Ciò è necessario per scale-up e successivo confronto al processo commerciale. Questa è un'altra area dove si trova differenze tra NDA / NADA e prodotti ANDA / Anada. Nel caso della NDA / NADA si vedrà diversi lotti clinici e / o prove prodotte nel corso di un periodo di tempo e che ci si aspetta di vedere cambiamenti nel processo, come si apprende circa la droga e il processo. Il livello di documentazione dovrebbe aumentare il processo diventa più definito e la società inizia di fase II e III studi. Il focus prodotto generico è sul biobatch. Anche in questo caso il processo utilizzato per il produttore biobatch deve essere ben definito e ben documentato. Anche l'impresa dovrebbe hanno lavorato con il processo per mezzo di lotti di test in modo da poter riprodurre il biobatch. Pertanto ci si aspetterebbe di vedere più di un lotto in questa fase del processo di sviluppo. caratteristiche specifiche necessarie per controllare il processo di produzione devono essere stabiliti e giustificati. Ciò richiederà studi di granulazione che includerebbe l'uniformità miscela, analisi al setaccio, e l'umidità. Leggere la sezione sotto, & quot; Corre dimostrazione del processo (convalida di un processo) & quot; per maggiori informazioni. Test sul prodotto finito Test per gli standard monografia quali l'uniformità di contenuti (quando si applica una specifica), saggio, durezza, friabilità, la dissoluzione, e gli altri sono essenziali. I profili di dissoluzione per il biobatch o lotti clinici pilota devono essere valutati nel rapporto di sviluppo del prodotto. Ci dovrebbe essere una buona correlazione con le specifiche di dissoluzione ei risultati dei test per la biobatch / lotti di test clinici e il processo commerciale di fondo scala. Il Centro per le droghe effettua una valutazione dei dati di stabilità e approva la data di scadenza. Il rapporto di sviluppo del prodotto deve contenere una valutazione dei dati di stabilità che è stato ottenuto. Durante la post-approvazione dei dati ispezioni stabilità è rivisto dal campo. Pertanto, l'investigatore deve verificare i dati grezzi sottostanti e fogli di lavoro di analisi per assicurare l'accuratezza e l'autenticità dei dati di stabilità contenuti nel report di riepilogo. ISPEZIONI B. pre-approvazione Convalida dei tre full size lotti commerciali non è richiesto per l'approvazione della richiesta, ma l'impresa deve disporre di dati che giustifica il processo commerciale scala archiviato nella NDA / ANDA o applicazione NADA / ANADA. In altre parole, l'impresa dovrebbe avere sufficiente attività di ricerca sulle batch di prova per stabilire le specifiche per le procedure di produzione e di controllo elencate nella domanda. Questi dati e le caratteristiche costituiscono la base per il protocollo di validazione che può essere sviluppato in seguito approvazione della richiesta. La fase finale del processo è la dimostrazione (validazione) corre dimostrando che il processo si esibirà in modo coerente. Le imprese dovrebbero convalidare il processo utilizzando le specifiche elencate nel deposito. Per valutare il processo di produzione proposto le seguenti aree devono essere coperte durante l'ispezione pre-approvazione: Questo documento deve contenere le indicazioni di produzione specifiche per il processo commerciale di fondo scala compreso in-process e le specifiche dei prodotti finiti. Confronto processo depositata nella domanda per il processo utilizzato per produttore batch bio / clinica. In alcuni casi il processo potrebbe risultare diversa dopo scale-up. Questo è accettabile se l'impresa ha dati che mostrano il prodotto fabbricato da questo processo saranno equivalenti. Dati come studi di granulazione, i risultati dei test del prodotto finito, e profili di dissoluzione sono usati per documentare che i due processi sono equivalenti. Storia sezione dell'applicazione Questa sezione della applicazione viene utilizzata per identificare il biobatch o lotti utilizzati per gli studi clinici registrativi. E 'utile anche per la revisione della corrispondenza tra l'impresa e CDER / CVM. Uno degli obiettivi fondamentali della nostra recensione è quello di identificare il biobatch. Inoltre, eventuali lotti in cui in vivo studi sono stati condotti, ed in particolare quelle che studi in vivo hanno mostrato inequivalency dovrebbero essere riviste. I dati per lo sviluppo (Product Development Report) L'azienda non può logicamente procedere alla fase di convalida senza alcuna preventiva valutazione del processo. Durante la fase di sviluppo i parametri critici di processo devono essere identificati e le specifiche stabilite. Queste specifiche predeterminate devono essere stabiliti durante lo sviluppo del processo, con l'biobatch o lotto clinico cardine che serve come il lotto di riferimento. Lo sviluppo di una forma di dosaggio solida varia da impresa a impresa e sarà dipende dal prodotto e di processo specifico. Tuttavia, i campi di formula, caratteristiche fisiche e chimiche della sostanza di droga ed eccipienti, variabili in-process, effetti di interazione degli ingredienti forma di dosaggio in condizioni normale invecchiamento e lo stress, dovrebbero essere confermati da sfida limitata in scala pilota e la produzione a grandezza naturale lotti. Questi dati di sviluppo serve come base per la produzione procedure, le specifiche e la validazione del processo commerciale. In alcuni casi, i produttori hanno tentato di stabilire specifiche come la durezza e la dimensione delle particelle durante la convalida. Tuttavia, come afferma definizione di convalida, le specifiche devono essere determinate prima convalida del processo. Quando un Files produttore un processo di fabbricazione in un'applicazione, si prevede che il processo produrrà un prodotto che è equivalente al prodotto su cui è stato condotto uno studio clinico biostudy o cardine. Pertanto, è importante che lo sviluppo e scale-up del processo di essere ben documentate in modo che un collegamento tra i lotti bio / clinici e processo commerciale può essere stabilita. L'azienda dovrebbe avere dati quali studi granulazione, risultati di test sul prodotto finito, e profili di dissoluzione che possono essere utilizzati per documentare che i due processi sono equivalenti. Nella maggior parte dei casi i dati in vitro da solo non sarà sufficiente per documentare l'equivalenza. Determinare se è stata fatta una valutazione di equivalenza. Questa valutazione di bioequivalenza deve essere fatta da persone qualificate, e la società dovrebbe avere una dichiarazione firmata che documenta che i processi sono equivalenti. Pertanto, in molti casi si può vedere uno studio in vivo in bioequivalenza eseguito. Ovviamente, l'azienda non è in grado di fornire questo tipo di dati se il prodotto non sono pilota o test di lotti utilizzando i tipi di attrezzature controllata da un specificate nel master formula proposta. Controllo dei Servizi È importante ispezionare fisicamente la struttura per assicurare che l'area e le attrezzature ausiliarie, quali sistemi di trattamento dell'aria e dell'acqua sono adatti per il processo di fabbricazione proposto. Costruzione di nuovi muri, installazione di nuove attrezzature e di altri significativi cambiamenti devono essere valutati per il loro impatto sulla conformità generale con i requisiti GMP. Gli impianti utilizzati per lotti di sviluppo e da utilizzare per lotti di produzione su larga scala. Esaminare le informazioni contenute nella sezione di materia prima in prodotto Development Report sopra. record di inventario sono una buona fonte per l'identificazione dei lotti utilizzati per lo sviluppo del prodotto e biostudies. L'ispezione di un laboratorio richiede l'uso di osservazioni del laboratorio in funzione e dei dati di laboratorio prime per valutare il rispetto GMP e di effettuare in particolare gli impegni in un'applicazione o DMF. Valutare dati grezzi di laboratorio, procedure e metodi di laboratorio, attrezzature di laboratorio e dati di convalida metodi per determinare la qualità complessiva dell'operazione laboratorio e la capacità di rispettare le normative GMP. (Consultare la Guida laboratorio di controllo per la discussione aggiuntivo). Molti dei nostri ispezione hanno identificato picchi estranei e impurità non depositati o discusse nelle applicazioni. metodi di prova di laboratorio Inoltre, molte delle nostre ispezioni hanno dimostrato di non essere convalidati. Il trasferimento di metodi di laboratorio e le tecnologie del Dipartimento di Ricerca e Sviluppo per il Dipartimento Controllo Qualità dovrebbe essere rivisto. Al momento del controllo pre-approvazione ci aspettiamo che l'attrezzatura è a posto e qualificato. I nuovi prodotti, in particolare prodotti potente farmaco, possono presentare problemi di pulizia in attrezzature esistenti. I produttori devono convalidare le loro processi di pulizia per la nuova forma di droga / dosaggio. (Fare riferimento alla convalida guida di pulizia di ispezione per la discussione aggiuntivo). PROTOCOLLI IV CONVALIDA protocolli di validazione sono sviluppati dalle informazioni ottenute durante la ricerca di sviluppo del prodotto. elencano Questi protocolli specifici processi di fabbricazione e le specifiche che saranno testati durante le corse dimostrative. protocolli di validazione non sono necessari per l'ispezione pre-approvazione, ma sono necessari per le ispezioni post-approvazione. processi chiave e le specifiche di controllo avrebbero dovuto essere stabilito durante la ricerca lo sviluppo del prodotto e devono essere attentamente elencati nel protocollo di validazione. V DIMOSTRAZIONE CORRE (convalida del processo) RAPPORTI batch di test A & quot; convalidato & quot; processo dovrebbe produrre una forma di dosaggio che è direttamente correlato alla forma di dosaggio in cui furono determinati equivalenza e / o efficacia di sicurezza. Questo è di solito il lotto di prova. Pertanto, confrontare il processo utilizzato per realizzare il lotto di prova con il processo utilizzato per produzioni di routine fondo scala. Questi processi e le specifiche devono essere equivalenti. Pertanto, l'importanza e la necessità di un buon controllo del processo di produzione utilizzato per produrre i lotti di test clinici e non può essere sottovalutata. Tipicamente il controllo dei lotti di prova include, tra gli altri, la caratterizzazione principio attivo del farmaco, analisi di granulazione, e dose profili di uniformità e di dissoluzione. Il rapporto di convalida dovrebbe confrontare i processi di produzione e le specifiche per le partite di prova ai lotti di fondo scala. Tuttavia, una tale decisione potrebbe essere contenuta in altri documenti. Richiedere qualsiasi valutazione che è stata condotta sulla equivalenza di questi lotti e dei processi e rivedere tutti i dati di tabella che mostra l'equivalenza di trasformazione tra le biobatch e validazione batch. Post-approvazione potenziali convalida Ispezioni i membri del team di ispezione devono rileggere le sezioni sotto Parte I Product Development, che non sarà ricalcolato in questa sezione. Quelle sezioni contengono informazioni che è la chiave per la valutazione del processo di convalida. Nel post-approvazione, fase di pre-marketing, passiamo in rassegna il protocollo di validazione e il rapporto di validazione. Ovviamente, un protocollo di validazione che elenca tutte le variabili e parametri che dovrebbero essere controllati quando il processo è convalidato non può essere scritto fino a quando le variabili sono identificate nella fase di sviluppo. In molti dei nostri post-approvazione, non è stato possibile stabilire ispezioni pre-marketing, la validazione (e coerenza). I guasti di lotti di dimensioni di produzione compresi dissoluzione, l'uniformità di contenuti e potenza. relazioni di convalida sui lotti scala-up possono anche riflettere segnalazione selettiva dei dati. Solo attraverso l'ispezione e la revisione delle strutture e dati grezzi sono stati i problemi individuati. Diversi parametri devono essere considerati quando si valuta la convalida di un processo di produzione forma di dosaggio solida orale. Per esempio ci sono almeno otto grandi aree che devono essere inclusi: Biobatch Relationship Materiali grezzi Procedure e attrezzature per la produzione Granulazione Analisi / Mix In-Process Controls Risultati dei test con metodi convalidati Indagini / guasti del prodotto recensione del sito 1. Materie prime Caratteristiche fisiche delle materie prime può variare tra i produttori di sostanze stupefacenti e, in alcune occasioni, hanno variato da lotto a lotto dello stesso produttore. Dopo un esame di conservare campioni dei lotti di materia prima, si possono osservare le differenze fisiche evidenti tra i due lotti. Esaminare la documentazione materiale di inventario prime per valutare l'uso della sostanza di droga in lotti biobatch, clinici, e / o prove. Prestare attenzione alle quantità e fonte dei materiali utilizzati e il test eseguiti. Le ispezioni devono riguardare i dati dell'azienda per la creazione delle loro specifiche fisiche per le sostanze farmaceutiche. Se l'azienda non specifica o una specifica molto vaga, dovrebbero essere in grado di fornire dati per dimostrare che i profili di dissoluzione e contenuti uniformità sarà soddisfacente su una vasta gamma di dimensioni di particelle. Ad esempio, un costruttore può stabilire una specificazione del 90% delle particelle deve essere inferiore a 300 micron. Per la convalida di questo processo, ci si aspetterebbe l'uso di micronizzato così come il materiale con particelle intorno a 300 micron. 2. Le procedure e attrezzature di produzione Indipendentemente dalla natura della specificità delle direzioni di produzione contenuti nella domanda, un master formula dettagliata con indicazioni specifiche produttive e specifiche deve essere sviluppato prima di qualsiasi protocollo di validazione è preparato e prima dell'inizio del processo di convalida. La premessa di base della convalida di un processo è che un processo dettagliato già esistente che si spera verrà mostrato a svolgere costantemente e produce prodotti in conformità con le specifiche prestabilite. Pertanto, le indicazioni di fabbricazione dettagliato, specificando attrezzature e parametri di funzionamento devono essere specificati nella Formula Master. L'importanza di specifiche indicazioni e le specifiche scritte non può essere sottovalutata. Ad esempio, le aree problematiche possono comprendere: la mancata specificare la quantità di soluzione di granulazione, con conseguente overwetting e dissoluzione fallimenti dei lotti di età compresa tra la mancata indicazione dei parametri macchina di incapsulamento e di funzionamento, come i dischi di dosaggio, con conseguente variazione di peso fallimenti la mancata specificare la macchina di compressione (s) e parametri operativi, causando guasti uniformità di contenuto Oltre alla preoccupazione specifiche indicazioni di produzione, apparecchiature presenta una propria serie di problemi unici che devono essere considerati nel controllo della fabbricazione e dei processi di validazione. Quanto segue è una breve descrizione di alcuni problemi associati con attrezzature: Molte forme di dosaggio orali solide sono fatti da compressione diretta. Ci sono generalmente due tipi di miscelatori - a basso consumo energetico e ad alta energia. I mixer a bassa energia rappresentano il tipo classico di miscelatori lenti, come frullatori nastro, bicchieri, e pan pony planetaria. I miscelatori ad alta energia sono alcune caratteristiche di base del mixer a bassa energia, ma contengono anche un certo tipo di lama ad alta velocità, comunemente definito un bar intensificatore o elicottero. Pony Pan Type Questo mixer è stato storicamente utilizzato per la fabbricazione di granulazioni bagnate. A causa della sua vaschetta aperta o pentola, agenti di granulazione, come pasta di amido, può essere aggiunto durante la miscelazione. Poiché è generalmente aperto superiormente per permettere le pale di miscelazione di penetrare la polvere, miscelazione operazioni sono solitamente polverosa e possono portare a potenziali problemi di contaminazione crociata. L'utilità di questi mixer è limitata a granulazione a umido. Con questo tipo di mixer, c'è una buona orizzontale (lateralmente) miscelazione. Tuttavia, verticale (dall'alto in basso) di miscelazione non si verifica. Polvere posto nel mixer prima verrà mal miscelati. La segregazione o unmixing è anche un problema riconosciuto. Per minimizzare questo problema, alcuni produttori hanno svuotato il contenuto della vaschetta a metà strada attraverso il ciclo di miscelazione in un tentativo di trasformare la polvere sopra nella parte inferiore del mixer. Per alleviare il problema della mancanza di miscelazione lungo i lati o pareti della pentola, i produttori hanno utilizzato una pala d'acciaio portatile in tempi diversi durante la miscelazione. Questo tipo di miscelazione è difficile da controllare e riprodursi. Così, sarebbe difficile convalidare. Il potenziale di segregazione e scarsa miscelazione lungo i lati ed in particolare la parte inferiore del miscelatore pony rende questo tipo di miscelatore meno desiderabile per la miscelazione a secco di granulazioni di prodotti farmaceutici. Di conseguenza, ogni volta che si incontra tale miscelazione a secco, lo sperimentatore deve essere attenti a potenziali problemi con la miscelazione di convalida e l'uniformità di contenuti. Ogni volta in-process campioni di granulazione sono raccolti come parte di un'indagine o controllo, la scheda di formula con il peso dell'unità di dosaggio da produrre è necessario per i calcoli.